临床常用的苯二氮䓬类药物介绍
苯二氮䓬类药物（benzodiazepines，BZDs）是一类以苯二氮䓬环为基本结构、在结构及生理活性方面有细微差异的化合物，其中有50余种在临床上普遍使用。苯二氮䓬环如图所示，由一个含7个原子的二氮䓬环和两个苯环并联而成。多数BZDs的两个氮原子在第1和第4位，故称为1，4-苯二氮䓬。
01 BZDs的药物动力学特征
不同BZDs的效应动力学和代谢动力学特点不同，影响到药物具体的临床应用。
>>所有BZDs的作用位点相同，可增强GABA对氯离子通道开放频率的效应，而这一频率反过来决定了细胞溶质中氯离子的浓度。浓度越高，靶细胞被超极化的程度越高，而超极化又可降低神经元的点燃比率，最终引发药理学效应。
>>BZDs之间最大的区别在于与作用位点结合的强度，这也导致不同药物达到期望疗效所需要的剂量有所差异。
>>药物效应动力学方面，不同BZDs只有强度的差异，亲和力越强，Ki值越低；
>>药物代谢动力学方面，不同BZDs之间的差异甚大，尤其是代谢方式和半衰期。
02 临床常用BZDs介绍
苯二氮䓬类药物种类繁多，性质各异
01 地西泮
地西泮（diazepam）属长效、中等强度BZD。口服吸收迅速、完全，主要在肝脏代谢，经肾排泄。血浆蛋白结合率高达99%，生物利用度约76%，达峰时间为0.5~2h，半衰期为20~70h，4~10d血药浓度达稳态，细胞色素P450(CYP450)代谢酶为 2C19、3A4。代谢产物有去甲地西泮、去甲羟地西泮等，亦有不同程度的药理活性，去甲地西泮的半衰期可达30~100h。地西泮及其代谢物脂溶性高，容易穿透血脑屏障。由于本品半衰期长，有肠肝循环，长期用药有蓄积作用。代谢产物可滞留在血液中数天甚至数周，停药后消除较慢。
地西泮用于老年人的安全性较低，易引起跌倒，增加外伤风险，因此目前已较少应用于助眠。另外，应注意卟啉病及肝、肾功能不全者慎用。地西泮具有镇定、催眠、抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用，目前多用于治疗酒精依赖的戒断反应以及癫痫持续状态。地西泮能透过胎盘屏障，且能进入母乳，因此，孕妇及哺乳期女性禁用。
地西泮肌内注射吸收慢而不规则，亦不完全，急需发挥疗效时应静脉注射。肌内注射20min内、静脉注射1～3min起效。肌内注射0.5～1.5h、静脉注射0.25h血药浓度达峰值。静注后药物迅速经血流进入中枢神经和转移到其他组织，起效快，作用消失也快。
02 奥沙西泮
奥沙西泮（oxazepam）又名去甲基羟安定，是一种中短效、中等强度的BZD；是多种BZDs如地西泮、替马西泮、普拉西泮的最终代谢产物；口服吸收好、但吸收较慢，达峰时间为1~4h，生物利用度为99%，半衰期为5~12h。奥沙西泮进入体内后主要与血浆蛋白结合，不经过细胞色素P450酶代谢，而是在肝脏直接与葡萄糖醛酸共价结合后经肾脏排出，血浆清除率为0.9~2.0ml/min/kg。奥沙西泮在人体内的药动学受年龄及肝功能的影响较小，故对肝功能不全者相对安全，且在体内无蓄积作用，代谢不受年龄影响，不容易与其他药物发生相互作用，适用于老年人、肝功能不全及多药联用患者。
对焦虑障碍患者，因疾病本身具有症状波动性或病程发作性的特点，因此要求抗焦虑的药物具有更大的灵活性，而奥沙西泮因其作用时间短、代谢方式简单、不易蓄积等特点而成为抗焦虑药物的一种较理想的选择。
对失眠障碍患者，奥沙西泮的半衰期接近正常睡眠周期，能缩短睡眠潜伏期、减少中途醒转次数，且醒后第二天头晕、过度镇静等宿醉反应少见，安全性高，适用于老年人，且患者使用的满意度较高。
奥沙西泮具有更好的安全性和较低的滥用潜力，最主要的原因可能是：奥沙西泮的吸收速率和进入大脑的速率明显低于其他BZDs；奥沙西泮的代谢简单，半衰期较短，没有活化的代谢产物，不会在体内蓄积；年龄和轻至中度肝损害不会影响其代谢，很少与其他药物发生相互作用；奥沙西泮能够与转运蛋白(TSPO)相结合，刺激神经类固醇的合成，这可能与奥沙西泮较低滥用潜力有关，因神经甾体能够增强GABAA受体抑制作用，对奥沙西泮治疗药物滥用与抑郁症等方面具有一定的临床启示意义。
奥沙西泮自问世以来，以其优越性受到医生、患者及科研者的青睐，迅速成为欧美使用最广的BZDs之一。
03 艾司唑仑
艾司唑仑（estazolam）是一种中效、中等强度的BZD，半衰期为10~24h，口服后吸收良好，血浆蛋白结合率约93%，生物利用度约90%，达峰时间2~3h，2~3d血药浓度达稳态。主要在肝脏代谢，CYP450代谢酶为3A4，无活性代谢产物，经肾排泄，当肾小球滤过率低于30ml/min时，艾司唑仑须谨慎使用。吸烟可增加药物清除和降低血浆艾司唑仑浓度。
艾司唑仑安全性较好，出现反跳性失眠的情况较少，可作为睡眠障碍患者初期BZD用药的选择，当疗效欠佳时可更换其他药物。
04 劳拉西泮
劳拉西泮（lorazepam）又称劳拉安定、氧羟安定和氯羟去甲安定，是一种中短效、高强度的BZD。该药半衰期为10~20h，几乎可被完全吸收，血浆蛋白结合率为85％，生物利用度为99%，口服吸收略慢，约2h内达血浆峰值浓度。肌内注射吸收可靠，但有报告注射部位疼痛。静脉注射起效快，在5~15min。劳拉西泮不经肝脏甲基化和羟基化，主要以非活性的葡萄糖醛酸的形式随尿排泄，但该药在老年和肾功能损害的患者中应慎用。
在各种BZDs中，此药的抗焦虑作用最强，对精神性焦虑和躯体焦虑效果均较佳，是地西泮的2~5倍。对于老年人或身体虚弱的患者，剂量在开始时减半。在精神科临床治疗中也常用于辅助抗精神病药物治疗急性兴奋激越等。劳拉西泮可辅助性用于预防强致吐性治疗所致的恶心和呕吐。
劳拉西泮能诱导顺行性遗忘，在使用此药2mg与4mg的患者中，分别有50%与几乎100%的患者发生4~6h的顺行性遗忘。
05 咪达唑仑
咪达唑仑（midazolam）是短效、效应强度中等的BZD。口服吸收迅速，血浆蛋白结合率高达94±1.9%。静脉给药后，分布半衰期为6~15min，稳态分布容积为0.68±0.15L/kg。单次静脉注射咪达唑仑后半衰期为2.4±0.8h。口服的生物利用度较低，有明显的首过效应，肌内注射的生物利用度约90％，但不稳定。咪达唑仑的血浆清除率比地西泮和劳拉西泮的血浆清除率高，为5.8~9.0ml/kg/min。
咪达唑仑为亲脂性物质, 在肥胖患者中分布量增加，消除半衰期延长。与年轻男性相比，在老年男性中咪达唑仑的清除率降低，消除半衰期延长。然而，在老年女性和年轻女性之间，咪达唑仑的清除率或消除半衰期没有显著性差异。此外，无论年龄大小，女性的分布量都大于男性。
咪达唑仑主要在肝脏代谢，其清除率受到肝灌注量的影响，40%～50%经肝脏微粒体混合功能氧化酶羟化。代谢是通过CYP3A4和CYP3A5羟基化，形成两种具有药理活性的代谢物α-羟基咪达唑仑和4-羟基咪达唑仑。这两种代谢物都被葡萄糖醛酸迅速结合，葡萄糖醛酸化α-羟基咪达唑仑具有显著的药理作用，能穿透完整的血脑屏障。除肝脏外，咪达唑仑也在肝外代谢。在肾衰竭患者中会蓄积。
咪达唑仑在临床麻醉及各种镇静治疗中被广泛应用，能迅速进入中枢神经系统，迅速再分布，但作用时间短，需要持续注入才能维持镇静。与其他BZDs相比，咪达唑仑引起遗忘的作用更强。静脉注射时要注意呼吸抑制问题。咪达唑仑对心血管系统的影响较小，故可安全应用于低心输出量患者。
06 阿普唑仑
阿普唑仑(alprazolam)又名甲基三唑安定，是中效、中等强度BZD。口服吸收迅速, 达峰时间为1~2h。单次口服该药0.5~3mg，其药峰浓度为7~40ng/ml。多次重复给药约5-7d后可达稳态血药浓度。体内分布广泛，健康人的表观分布容积为1.0~1.15L/kg，重复给药可达1.26L/kg。肥胖者的总分布显著增加，可达113.5L，正常健康人为73.1L。血浆蛋白结合率为65~75%，比其它BZDs低。阿普唑仑主要在肝脏经氧化代谢, CYP450代谢酶为3A4。已知主要代谢产物有a-羟基三唑安定(17%)、3-羟基-5甲基三唑安定(17%)、4-羟基三唑安定及去甲三唑安定等约30种。因清除率较快这些代谢产物均无显著的生物学活性。该药以原药和代谢产物的形式80%经尿液排出，粪便中仅排泄7%左右，原药排泄量约占20%。在健康青年中阿普唑仑的清除较快, 消除半衰期为6~18h，平均为10~12h。单次用药后72h体内94%的药物被清除。在老年男性中阿普唑仑的消除半衰期延长，清除率降低, 而老年女性则否。
阿普唑仑常用于治疗焦虑障碍，问世后，曾进行了不少单药治疗广泛性焦虑障碍、惊恐障碍和抑郁症的研究，发现阿普唑仑疗效优于安慰剂，疗效优于或类似于所有对照组，但停用时常会引起焦虑症状反跳。
07 氯硝西泮
氯硝西泮（clonazepam）是一种长效、高效价的BZD，效价为地西泮、硝西泮的5~6倍，比阿普唑仑强2倍。口服吸收快，吸收率为81.2~98.1%，血浆蛋白结合率约80%，表观分布容积为1.5~4.4L/kg，1~2h血药浓度达峰值，半衰期为26~49h。脂溶性高，易通过血脑屏障，经肝脏完全代谢，CYP450代谢酶为3A4，代谢产物以游离或结合形式经尿排出，在24小时内以原药形式排出不足0.5%。
氯硝西泮具有抗惊厥和抗焦虑作用，被FDA批准用于治疗癫痫和惊恐障碍。与许多其他BZDs不同，氯硝西泮除了激活BZD-GABA受体复合物外，还具有5-羟色胺能作用，这可能有助于其对精神症状和肌痉挛的治疗。该药的抗惊厥作用强，可用于各种类型的癫痫发作、肌阵挛相关的异常运动。也可以作为单一疗法或辅助疗法用于治疗惊恐发作、躁狂、不宁腿综合征、静坐不能、失眠、磨牙症、迟发性运动障碍和快速眼动睡眠行为障碍。氯硝西泮缓解急性躁狂症状比锂盐更有效，氯硝西泮治疗可减少患者临时使用氟哌啶醇的比例及使用氟哌啶醇的天数。
氯硝西泮的半衰期长，可在体内蓄积。能透过胎盘屏障，可分布于母乳中，具有致畸作用，故孕妇及哺乳期女性禁用。此外，患者可有宿醉感，故老年人应慎用以减少跌倒的发生风险。
03 总结
如何选择苯二氮䓬类药物
在选用苯二氮䓬类药物时，要综合考虑多个方面的因素，包括药物的药动学参数、起效时间、安全性，用药个体的年龄、诊断、躯体状况及CYP酶介导的药物相互作用等。
多数BZDs的生物转化方式为氧化（也称为I相代谢），少数BZDs的生物转化方式为与葡萄糖醛酸结合（II相代谢）。因此对于有明显肝功能损害者（如有肝硬化的酒依赖者）、老年人及吸烟者，可优先选择经II相代谢的药物，如奥沙西泮。
BZDs按照清除半衰期，可将其分为短效、中效及长效三大类。短、中效类药物多用于治疗失眠，而长效药物更多用于焦虑障碍和酒精依赖急性戒断的治疗。
BZDs的脂溶性、效价和清除半衰期可以预测在临床应用中的起效时间、疗效持续时间以及给药频率。高脂溶性、高效价及短半衰期的BZDs起效快、疗效持续时间短并易于出现撤药综合症。相反，脂溶性和效价均低，半衰期长的BZDs起效较慢，而长期给药时的给药间隔可相对较长，较少发生停药反应或者停药反应程度轻微。
临床应根据患者具体情况，个性化的选择最适合患者的治疗方案。
