伤害性刺激是指不同的刺激方式如电、热、冷、机械、化学物质等作用于伤害性感受器，产生疼痛感觉。外科手术不可避免会对患者造成伤害性刺激，对于麻醉科医师来说，伤害性刺激是影响患者围术期安全的重要因素，如何减少围术期伤害性刺激是临床麻醉面临的重要挑战。
麻醉期间充分镇痛可减少麻醉相关死亡风险
下丘脑-垂体-肾上腺轴 (The hypothalamic–pituitary–adrenal axis ,HPA or HTPA axis)，也称为边缘系统-下丘脑-垂体-肾上腺轴（LHPA轴）。当机体遭受伤害刺激时，HPA轴激活，导致应急激素皮质醇释放增加，作用于心脏、大脑等多个靶器官，使机体产生应激反应。HPA轴与伤害损伤的关系已清晰，全病程伤害性损害是由于疾病、围术期低血压、缺氧、疼痛所导致，是心血管事件发生的源头影响因素。个体化的麻醉药物可能是降低伤害的重大关键；维持围术期组织器官的正常灌注，提供适合氧供、避免缺氧是降低心血管事件的重要措施。
图：下丘脑-垂体-肾上腺轴
将阿片类药物的镇痛效力用于麻醉用药个体化方案
大量研究表明，应对围术期疼痛、伤害性刺激的处理思路应当贯穿手术全程，阿片类药物作为治疗中重度疼痛的最主要镇痛药物，应当是抗伤害性刺激的主要措施。从药物的治疗指数来看，阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼都是安全性高的阿片类药物。但在危重患者镇痛药物的输注问题上，我们尤其要关注阿片类药物引起的痛觉过敏（OIH），以及镇痛药物的个体化用量；从镇痛效能来看，舒芬太尼＞瑞芬太尼＞芬太尼＞阿芬太尼＞吗啡＞哌替啶，其中，阿芬太尼治疗指数是芬太尼的3～4倍，安全性高，而且阿芬太尼在短小手术中达到有效药物浓度时，不会引起呼吸抑制，是日间手术、短小手术的可靠选择。
在手术结束后，也需进行抗伤害性刺激的镇痛处理，可采用药物包括氢吗啡酮、吗啡等。与此同时，可给予环氧化酶-2（COX-2）抑制剂来减少吗啡等药物的用量，减少不良反应。
镇痛药物梯队布局
麻醉药物研发的起始点源于麻醉一线的临床需求，我国麻醉药品龙头企业宜昌人福药业，立足于临床需求，对围手术期用药进行全面布局，每年投入大量资金进行新药开发，研发战略从仿制逐渐转移至自主创新。
麻醉镇痛药物开发
将阿片类药物的镇痛效力用于麻醉用药个体化方案
大量研究表明，应对围术期疼痛、伤害性刺激的处理思路应当贯穿手术全程，阿片类药物作为治疗中重度疼痛的最主要镇痛药物，应当是抗伤害性刺激的主要措施。从药物的治疗指数来看，阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼都是安全性高的阿片类药物。但在危重患者镇痛药物的输注问题上，我们尤其要关注阿片类药物引起的痛觉过敏（OIH），以及镇痛药物的个体化用量；从镇痛效能来看，舒芬太尼＞瑞芬太尼＞芬太尼＞阿芬太尼＞吗啡＞哌替啶，其中，阿芬太尼治疗指数是芬太尼的3～4倍，安全性高，而且阿芬太尼在短小手术中达到有效药物浓度时，不会引起呼吸抑制，是日间手术、短小手术的可靠选择。
在手术结束后，也需进行抗伤害性刺激的镇痛处理，可采用药物包括氢吗啡酮、吗啡等。与此同时，可给予环氧化酶-2（COX-2）抑制剂来减少吗啡等药物的用量，减少不良反应。
镇痛药物梯队布局
麻醉药物研发的起始点源于麻醉一线的临床需求，我国麻醉药品龙头企业宜昌人福药业，立足于临床需求，对围手术期用药进行全面布局，每年投入大量资金进行新药开发，研发战略从仿制逐渐转移至自主创新。
麻醉镇痛药物开发
根据疼痛等级不同，对麻醉布局相关药物
轻度疼痛：对乙酰氨基酚、塞来昔布、纳布啡；
中重度疼痛：芬太尼全系列、氢吗啡酮及M6G注射液等。其中盐酸阿芬太尼注射液可以有效抑制伤害性刺激、快速滴定，满足个体化镇痛需求；麻醉诱导期血流动力学平稳，呛咳发生率低，可以快速完成气管插管；麻醉苏醒期无停药后的反跳痛，可减少苏醒期躁动，尤其适用于短小手术及日间手术麻醉、保留自主呼吸的全麻手术和检查、局部麻醉辅助用药、中长时程手术麻醉等领域。
超短效镇静药：苯磺酸瑞马唑仑（1.1类新药）具有“短、平、快”镇静优势，独特的药理特性契合日间手术、精准麻醉、加速康复外科（ERAS）等麻醉理念，可用于诊疗镇静、全身麻醉、区域阻滞的辅助镇静、重症监护病房（ICU）镇静；
宜昌人福药业还开发了磷丙泊酚二钠，减少现有药物的注射痛，镇静持续时间更长，镇静程度更深；基于异氟醚本身优良的药理特性，开发了世界首创静注呼出全麻药——异氟醚注射液，避免了挥发性麻醉药的弊端，简化了给药手段，可用于全身麻醉诱导及维持；研发了镇痛镇静复方新药——丙泊酚－阿芬太尼注射液，解决患者对镇静镇痛的一站式需求。
麻醉与围术期用药创新方向及特点
进行改良型创新，改变阿片类药物口服药物物理形态使其不适用于滥用；通过激动－拮抗剂复方及阿片受体拮抗剂，减轻或对抗药物滥用的欣快感；开发长效局麻药——布比卡因脂质体、罗哌卡因缓释微球；在创新化药分子上，开发双功能阿片受体激动剂——孤啡肽受体激动剂、偏向性μ阿片受体激动剂、高选择性κ受体激动剂等；研发创新生物药分子——神经生长因子（NGF）。
芬太尼系列产品在手术抗伤害刺激中的选择和应用
根据手术类型和药理学性质选择不同的芬太尼类药品。
表 芬太尼系列产品药代动力学数据
面对刺激性强、创伤大的手术，常选择舒芬太尼，对于日间手术、短小手术，瑞芬太尼、阿芬太尼更适用，术后镇痛则主要使用舒芬太尼和氢吗啡酮。在无痛诊疗中，瑞芬太尼的剂型单一，单支药物剂量足以应用于多个患者，在临床使用及费用管理上存在诸多弊病。阿芬太尼具有1mg、2.5mg剂型，未来将更适用于日间手术。
和其他芬太尼类药物相比，阿芬太尼在等效剂量下的呼吸抑制、恶心呕吐发生率低，但是超过等效剂量，仍然会发生阿片类药物固有的相关副作用。另外，瑞芬太尼持续半衰期短，而且没有累积效应，镇痛作用消失非常快，对于门诊患者十分不利。因此阿芬太尼用于门诊手术的另一个优势在于，停药后镇痛效果可以维持一段时间，可缓解患者疼痛。
阿芬太尼在手术室内麻醉中抗伤害刺激的应用前景
阿芬太尼是临床值得期待的芬太尼类药物，若其临床优势属实，则未来将使围术期镇痛和抗伤害性刺激措施更加精准化。
根据阿芬太尼的药代动力学特点，其更适用于日间手术（如无痛胃肠镜及无痛人流）。有基础研究显示阿芬太尼与丙泊酚联合应用具有协同效应，提示阿芬太尼可能可以减轻丙泊酚的副作用，但手术室内用药仍然需要遵循个体化原则，避免单一用药。另有研究表明阿芬太尼对单肺通气患者可有效抑制机体促炎细胞因子的生成和释放，有利于胸科ERAS。
氢吗啡酮在围术期抗伤害性刺激中的应用
氢吗啡酮也是一种经典的μ阿片受体激动剂，镇痛作用是吗啡的5～8倍，起效快，主要代谢产物无活性，不良反应少于吗啡，单次静脉注射可维持2～4小时。产科手术结束前，椎管内给予1μg/kg氢吗啡酮的镇痛效果较好。舒芬太尼＋纳布啡＋氢吗啡酮是临床麻醉医师常用的术后镇痛泵配方。
伤害性刺激在一定程度上是有益的，可以在术中参考抗伤害性刺激的指标进行调控，包括患者心率、血压、血糖以及炎性介质指标等。随着技术的发展，今后我们可以实现床旁快速检测炎性介质水平。
纳布啡联合μ阿片受体激动剂在多模式镇痛中的应用
纳布啡是一种新型的κ阿片受体激动剂，单次静脉注射2～3分钟起效，镇痛效果与吗啡相当，且呼吸抑制具有封顶效应，是多模式镇痛的良好选择。
1.纳布啡具有较好的镇静与镇痛作用，可在麻醉前给药，有效缓解病人的紧张情绪，提高病人的配合度。特别是小儿麻醉时，麻醉医生又多了一个选择。不但可以镇痛，而且还能镇静。
2.纳布啡的心血管副作用少，高龄合并心血管病的麻醉诱导血流动力学指标就非常平稳。
3.由于呼吸抑制不良反应较少，可在病房使用，减轻护士对术后病人的护理负担，减少麻醉后风险，大大提高病人的满意度。
4.由于作用k受体，适用于门诊胃肠镜检查的镇静和镇痛。
多模式镇痛理念的发展
阿片类药物是一柄双刃剑，其在术中疼痛控制和术后疼痛管理等抗伤害性刺激中，都发挥着极其重要的作用，在目前的临床医疗中不可或缺。为了克服传统阿片类药物副作用等问题，多模式镇痛理念在不断发展，临床希望通过联合多种药物和方法减少阿片类药物的副作用，达到快速康复的目的。术后镇痛时，阿片类药物的副作用常受到外科医生的诸多诟病，但是目前看来，“去阿片麻醉”理念不可行，临床更希望通过优化术后镇痛方案来减少阿片类药物的运用。
