一、疾病现状
1. 人类疾病谱发生重大变化
全球正处于流行病学转变的重大阶段，从主要罹患传染性疾病和寄生虫病为主转向罹患慢性疾病和变性疾病为主。
人类平均预期寿命延长的最大威胁已经从传染性疾病转移到衰老导致的退行性和人为疾病（道路伤害、意外死亡等）。
2017年，中国三大主要致残病因依次为肌肉骨骼疾病、精神疾病和感觉器官疾病（如听觉、视觉等丧失）。
2. 全球脑疾病流行情况
2022年全球精神疾病报告显示，全球近10亿人患有精神疾病。
2024年Global Burden of Disease数据显示，全球约34亿人受神经疾病影响。
3. 全球脑疾病负担目益严峻
以健康寿命损失年为评价指标，由精神疾病造成的疾病负担占全球疾病总负担的第二位。
抑郁障碍和焦虑障碍这两种最常见的精神疾病每年使全球经济损失1.1万亿美元。
自1990年以来，由神经疾病引起的残疾、疾病和过早死亡（称为残疾调整生命年）的总数增加了18%。
2021年，导致健康损失的五大神经疾病是中风、新生儿脑病（脑损伤）、偏头痛、痴呆症、糖尿病性神经病变（神经损伤）。
全球在应对痴呆症方面挑战巨大。2019年，全球用于痴呆症的费用估计为1.3万亿美元。预计到2030年，这一费用将增至1.7万亿美元，而如果将护理费用的增加考虑在内，则为2.8万亿美元。
4. 我国脑疾病的发生率日益增高
近年来，我国各类脑疾病患病率逐年升高，其中成年人各类精神疾病的终生患病率高达16.60%（图1）。
图1 我国常见精神疾病及神经疾病的患病率
（来源：陆林院士学术报告）
5. 全球毒品滥用情况
2021年，全球15~64岁人中每17人有1人在过去12个月内使用过毒品。
使用毒品的人数从2011年的2.4亿增至2021年的2.96亿（占全球15~64岁人口的5.8%）。
女性中，非医用阿片类药物（47%）和安非他命（45%）使用比例最高。
男性中，阿片类物质（75%）和可卡因（73%）使用比例较高。
6. 儿童青少年心理健康问题突出
青少年精神心理健康是重要的公共卫生问题，全世界有10%~20%的儿童和青少年患有精神疾病，其中焦虑障碍和抑郁障碍约占40%。
中国6~16岁儿童青少年的精神疾病总患病率为17.5%。
约有三分之一的大学生存在精神心理问题。
7. 人口老龄化导致痴呆人数增多
随着医疗水平和科学技术的进步，全球人均预期寿命由1950年的46.5岁增至2019年的73岁，预计到2048年，预期寿命将达到77岁。
我国居民人均预期寿命由2020年的77.9岁提高到2021年的78.2岁，至2035年预期寿命将达到81.3岁。
WHO数据显示，全球范围内有四千七百万人患痴呆，这一数字在2040年将达到八千一百万，2050年将达到一亿三千万。
8. 慢性疾病患者的心理健康问题
WHO健康调查报告显示，慢性疾病如心绞痛、关节炎、哮喘、糖尿病等常共病抑郁障碍，抑郁障碍可影响慢性疾病的预后。
抑郁障碍对健康的影响超过慢性疾病本身。
9. 中国居民整体睡眠质量欠佳
《2024中国居民睡眠健康白皮书》数据显示：我国居民平均在零点后入睡，夜间睡眠时长普遍偏短；平均夜间清醒次数不多，但总体睡眠得分为75分，还有较大提升空间。10. 现有脑疾病诊治方法存在局限
传统的药物疗法尚不足以治愈脑疾病。
患病早期可用的诊断工具有限，导致临床往往只有在疾病的分子特征处于晚期时才观察到症状，并且精神疾病仍然缺乏客观有效的诊断标记物。
二、转化研究
1. 脑疾病转化研究的特点
脑疾病转化研究与躯体疾病转化研究的共同点：
（1）将基础研究成果转化为临床应用：发展新型治疗方法、诊断工具和预防策略，以改善患者的健康状况和生活质量。
（2）跨学科合作：与生物学、医学、计算机科学、数据科学等不同专业交叉合作。
（3）重视精准医疗：强调个体化治疗的重要性，通过了解患者的基因、生活习惯和环境因素来定制治疗方案。
（4）数据和技术驱动：依赖于先进的数据分析技术和生物技术，如基因组学、蛋白质组学等。
脑疾病转化研究的特殊点：
（1）病因复杂：人类大脑是一个极其复杂的器官，其转化研究的复杂性通常高于其他躯体疾病。
（2）研究方法特异：脑疾病研究涉及特定神经科学工具和技术，而其他躯体疾病研究可能更多依赖于分子生物学、细胞学等方法。
（3）治疗策略不一：脑疾病治疗方法包括药物治疗、认知行为疗法等，而其他躯体疾病的治疗可能更多聚焦于药物治疗、手术治疗。
（4）伦理和社会影响：脑疾病转化研究可能涉及到更多的伦理和社会问题，如认知自由、隐私保护和对患者身份的影响。
2. 脑疾病转化研究的热点方向
对2019年至今的相关文献关键词进行聚类分析，初步发现脑疾病的转化研究主要集中在物质使用障碍、自闭症、帕金森病、抑郁障碍和精神分裂症等脑疾病。热点研究关键词主要包含遗传基因、神经影像、动物模型、行为干预疗法等。
（1）遗传学机制
脑疾病在临床呈现显著的异质性特征，即便个体间具有不同的遗传学背景和不同的症状表现，也可能被诊断为同一种疾病。全基因组关联研究（GWAS）已经成功揭示了数百种与脑疾病风险密切相关的遗传变异，有利于更精准地识别出适宜接受特定治疗的患者群体，推动脑疾病的精准治疗。GWAS研究成果还可推动药物研发，具有遗传支持的药物靶点具有更高的可能性顺利进入三期临床试验或最终推向市场。
以双相障碍为例
双相障碍是一种复杂遗传性精神疾病。
2019年，一项研究对41 917例双相情感障碍患者以及371 549例欧洲血统的对照人群进行了GWAS研究，成功定位了与双相障碍密切相关的64个基因组位点。
利用2019年GWAS的研究结果，2023年一项研究进一步从中筛选出425个编码蛋白质的双相障碍风险基因，并进一步确定了其中58个具有潜力作为药物治疗靶标的风险基因。
这些双相障碍风险基因不仅是当前已获临床批准用于治疗该疾病的抗精神病药、抗抑郁药、抗癫痫药、钙通道拮抗剂、抗焦虑药以及镇痛药的作用靶标，同时还是未来有望被重新定位用于治疗双相障碍的潜在药物靶点。
（2）影像学机制
影像学提供了一个非侵入式的途径来观察大脑的结构、功能和病理变化：观测脑疾病特异性生物标志物；帮助脑疾病的早期识别、临床诊断与评估；辅助药物开发以及监测药物治疗效果，实现早期、精准和个性化创新诊疗。
核磁共振成像/功能性核磁共振成像（MRI/fMRI）：观察脑结构异常，帮助理解大脑活动模式及其在神经精神疾病中的改变。
计算机断层扫描（CT)：识别脑部损伤或病变。
正电子发射断层扫描/单光子发射断层扫描（PET/SPECT）：测量脑代谢和神经递质活动，评估脑血流和代谢状态。
磁共振波谱成像技术（MRS）/光谱成像（SPICE）：无创在体脑代谢成像。
以阿尔茨海默病（AD）为例
疾病分期在AD的神经病理诊断中至关重要。分子影像学的进步能够辅助在体AD疾病分期，其中利用PET非侵入性地在体观察和量化β-淀粉样蛋白沉积是一种重要途径。一项研究利用ADNI数据库中667例被试者的信息，基于淀粉样蛋白PET数据建立了一个四阶段模型（Ⅰ~Ⅳ），可用于分阶段在体评估个体淀粉样蛋白病理进展。研究结果显示，后期阶段（Ⅳ期）在AD患者中更为常见。
以上四阶段模型显示，利用PET数据进行疾病分期，不仅可以辅助AD的早期诊断，而且有利于优化治疗干预的时机。
基于PET的疾病分期，可以推断出有症状的AD患者在进入临床试验时，淀粉样蛋白和tau蛋白积累已大量存在，因此此时开始药物治疗对改变晚期阶段病理进程可能潜力较小。针对无症状的早期AD患者进行临床试验可能会取得更大的成功。
启动于2020年的AHEAD 3-45研究招募了55~80岁认知功能正常个体，根据PET脑淀粉样蛋白基线水平，定制了特定Lecanemab（BAN2401）给药方案，试验仍在进行中。
（3）动物模型动物模型对于脑疾病的转化研究发挥了重要作用，包括模拟人类疾病表型，探究疾病机制、药物疗效等。
（4）唤起-消退范式在记忆再巩固时间窗内，记忆通常并不稳定。随着时间的推移和新蛋白质的合成，这些记忆逐渐被稳定并转化为长期甚至远期记忆。
条件性刺激唤起-消退范式：条件性刺激唤起-消退范式成功削弱了大鼠海洛因觅药行为的自发恢复。同样地，该范式在海洛因成瘾患者中也显示出显著效果，降低了线索诱导的药物心理渴求。
非条件性刺激唤起-消退范式：基础实验发现，非条件性刺激唤起-消退范式可全面彻底地消除病理性成瘾记忆，对降低药物心理渴求和预防复吸疗效显著。
美沙酮作为非条件性刺激唤起联合消退训练：服用美沙酮后，在成瘾记忆再巩固时间窗内进行消退训练，能显著提升海洛因成瘾者长达6个月的持续戒断及治疗保持率，并降低线索诱导的海洛因渴求。
三、未来方向
脑疾病转化研究的难点
（1）脑机制的复杂性：人类大脑极其复杂，具有上亿的神经元和更多的突触连接，这种复杂性使得理解大脑功能极具挑战。
（2）脑疾病机制的多样性：脑疾病往往涉及多个生物过程和途径，且每种疾病的病理机制可能各不相同，这增加了发现有效治疗方法的难度。
（3）脑疾病诊断的困难性：早期诊断对于有效治疗脑疾病至关重要，但由于缺乏可靠的生物标志物和先进的诊断工具，许多疾病难以在早期被准确诊断。
（4）治疗方法的有限性：即便是被诊断出的脑疾病，其治疗方法也可能有限，部分因为药物的大脑递送存在障碍，部分因为缺乏针对性的治疗策略。
（5）患者的异质性：即使是同一种脑疾病，不同患者之间也可能存在显著的疾病表现和治疗反应差异，这使得开发普遍有效的治疗方案更加困难。
精神疾病转化研究的未来方向
（1）加强机制研究从基因-脑网络-个体-群体和生命全周期的角度阐释脑疾病的发生发展过程，揭示脑疾病的生物学基础，提出脑疾病风险因素和病理生理过程的新理论和新假说（图2）。
图2 精神疾病转化研究的未来方向-加强机制研究（来源：陆林院士学术报告）
（2）多学科交叉提倡院系合作、医工结合、医理结合，用现代工程技术和成果带动脑疾病诊疗技术转化应用；加强多学科协作进行疾病研究和联络会诊，推动多学科循证指南、多学科专家共识的制定（图3）。
图3 精神疾病转化研究的未来方向-多学科交叉（来源：陆林院士学术报告）
（3）人工智能的助力
人工智能在精神医学应用中的优势：
通过实施数字化医疗解决方案减轻医疗资源压力；通过准确识别精神疾病以减少心理健康问卷相关的社会污名化问题；利用数据驱动的AI为精神疾病的诊断和治疗提供客观证据。
人工智能在脑疾病研究中的三项策略：
开发基于AI的临床决策支持系统，该系统基于临床指南和大型数据集以分析多模态医学数据，并提供实时信息以增强临床决策、诊断、治疗和预后的能力。
下一代循证医学将AI整合到数据收集、分析和处理中，使临床试验可以利用各种数据来源，为修订临床实践指南提供借鉴。
发展可解释的人工智能，旨在为AI生成的预测提供合理的解释，增加AI模型的透明度和信任度。
（4）数据库和样本库平台中国脑疾病临床研究大数据与样本库平台，旨在建设全球领先的脑疾病生物资源样本库、生物信息数据库和生物资源信息一体化体系，建成中国人脑健康多维度大数据库（图4）。
图4 精神疾病转化研究的未来方向-数据库和样本库平台（来源：陆林院士学术报告）
（5）探寻脑疾病标记物（图5）
图5 精神疾病转化研究的未来方向-探寻脑疾病标记物（来源：陆林院士学术报告）
（6）搭建脑疾病研究转化医学平台
