近年来，我国恶性肿瘤的发病率与死亡率居高不下。2020 年中国新发癌症人数、癌症死亡人数均位居全球第一，形式严峻。而晚期恶性肿瘤患者癌痛发生率高达 60%~80%，患者生活质量严重受损，其中最重要的是癌痛。吗啡是癌痛治疗中的强阿片药物的“金标准”用药，具有口服易吸收，体内分布广泛，镇痛作用强大的特点，世界卫生组织（WHO）三阶梯镇痛治疗法推荐对于具备口服能力的中重度癌痛患者推荐以口服药物形式作为首要选择。然而，在临床中，相当一部分癌痛患者因疾病因素或治疗因素导致口服药物困难，消化道功能不健，全药物转化吸收能力欠佳，疼痛情况比较复杂，药物的副反应极大无法耐受，故此癌痛的治疗需要经充分评估后的个体化给药。
PCA:真正实现“我痛我做主”
患者自控镇痛技术（PCA）起源于上世纪70年代的英国， 最初使用于术后镇痛，目前在癌性疼痛的镇痛治疗中普遍应用。美国国立综合癌症网络（NCCN） 的 2019 年成人癌痛指南，将 PCA 正式写入滴定流程推荐用于NRS 8 分及以上或比较顽固的癌痛；欧洲姑息治疗学会（EAPC）制定的阿片类药物治疗癌痛指南、欧洲临床肿瘤内科学会（ESMO） 癌痛管理指南早在 2012 年就 推荐 PCA 技术用于口服或经皮途径无法充分止痛的癌痛患者。2017 年， 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会推出的《难治性癌痛专家共识》指出，PCA 技术是一项治疗难治性癌痛的非常实用的微创技术，十分适合在肿瘤内科开展，目前在中国该技术在癌痛中的应用尚处于起步阶段。
PCA: 更灵活
有学者 从 PubMed 数 据 库检索并分析了 10 年以来文 献中 PCA 的药物使用情况，吗啡、右美托咪定和芬太尼是排名前三的药物。吗啡在 PCA 中的应用最为灵活而广泛，既可单独使用，也可与其他止痛药联合使用，并且有多种给药途径，例如静脉内（PCIA），硬膜外（PCEA） 和 皮 下 给 药（PCSA）。使用PCA技术治疗癌痛， 其最大的镇痛优势在于药物起效迅速，以及血药浓度平稳，在预设的参数范围内实现患者疼痛的自我管理。以吗啡为例，吗啡口服给药30min 可 以起效，达峰时间 1~2h；皮下注 射给药达峰 45~90 分钟左右；如通过静脉单次注射给药， 15min 起 效，30min 达 峰。对 于爆发痛频繁的患者（例如体 位性疼痛），阿片药物能够迅速起效、控制疼痛，无疑比口服给药解救更为及时，也比一味增加背景缓释阿片药物剂量更合理、不良反应更少。美国 一项回顾性研究分析 117 例使用PCA镇痛的晚期癌痛患者， 95% 的患者在使用 PCA 治疗后 12h 内疼痛得到有效控制， 患者满意度高，缓解疼痛同时， 患者的焦虑和沮丧也有好转， 真正改善了生活质量。数据也显示，个体间所需剂量差异较大，说明癌痛人群个体差异大，需要个体化治疗。
PAC：更有效吗啡口服给药时由于首过效应，生物利用度较低，在30%~40% 左右， 静 脉 给药时生物利用度可以提高至 60%。口服吗啡需要在人体内经消化 道吸收、肝酶代谢转化为吗啡 -6- 葡 萄 糖 醛 酸（m6G） 发挥镇痛作用。对于一些晚期恶性肿瘤患者，由于多线治疗后的体质问题，或消化道手术原因，消化器官功能多不健 全，所以口服阿片药物后的吸收、转化效率较低，血药浓度并不稳定，反映到临床上的现象就是虽然口服阿片药物剂量不断增加，但镇痛效果并不理想，不良反应还明显增加。当吗啡通过 PCA 方式从静脉给药时，一方面生物利用度更高，另一方面药物经由微电脑泵设置持续以平稳的维持剂量进入血液，相对口服给药能保持恒定血药浓度，由此实现更理想的镇痛效果，并能明显的减少阿片药物不良反应。对于一般情况欠佳、伴有癌痛的晚期恶性肿瘤患者，包括临终期和临终前期的患者， 以 PCA 方式治疗或滴定，微电脑泵参数设置灵活，负荷剂量、维持剂量、单次剂量以及锁定时间几个参数可有多种联合方式，方便调整，且短效阿片药物半衰期短，是比口服缓释药物和贴皮缓释药物更为安全、有效的镇痛方式。
IDDS：让难治性癌痛“无处遁形”
鞘内药物输注系统 (IDDS) 是难治性癌痛首选治疗方案之 一。癌性疼痛，包括肿瘤侵犯导致的疼痛和化疗治疗相关的疼痛，或无法耐受全身使用阿片类药物副作用，均是 IDDS 的 适应证。
IDDS：更首选以往认为鞘内镇痛是其他保守治疗无效后的最后补救措施。但是，越来越多的文献证实，相对于全身性使用阿片类药物，鞘内给药更为安全，并 发症和死亡率更低，不管是癌痛还是非癌痛患者，IDDS 均能 明显减少阿片类药物的剂量（约 23%~50%），约 40% 的患者疼痛 强度降低了 50%，该技术能改善 癌痛患者生活质量。晚期肿瘤患者一旦出现出凝血功能障碍、出血情况，严重黄疸就将失去微创手术的机会，因此 2016 年多学 科鞘内镇痛专家小组 (PACC) 共 识指出，IDDS 不是大剂量全身使用阿片类药物无效后的补救 措施，对于难治性癌痛患者，应列为首选方案之一。吗啡是目前唯一经美国 FDA 批准允许应用于鞘内镇痛的阿片药物。当单一使用吗啡 疗效不佳时，可以考虑联合局麻药，如布比卡因（国内罗哌 卡因使用较多），也可以使用 齐考诺肽。IDDS：更安全吗啡口服或皮下注射进入 人体内后虽然分布广泛，但是 血脑屏障穿透力较差，即便采 用静脉给药仅有不到 1% 可以穿 透血脑屏障。而当吗啡在蛛网膜下腔（“鞘内”）输注时， 即避免了口服吗啡的“首过消除”效应，药物又能直接作用 于中枢神经系统，也就是脊髓背角神经元上的阿片受体，通过激活 G 蛋白介导的机制产生镇痛作用。这种相当于“靶向” 给药的镇痛方式，不仅起效快 （5~10min），持续镇痛时间也长， 可达 20h。由于所需阿片药物的剂量明显较全身给药少，不良反应也随之减少。对于口服或贴皮阿片药物镇痛效果不理想或恶心呕吐等不良反应难以耐 受的癌痛患者，鞘内镇痛是一个理想选择。根据 PACC共识， 鞘内吗啡推荐的初始剂量为 0.1~0.5mg/d。考虑到患者阿片类药物的耐受程度不同，长期口服阿片类药物治疗的患者，尤其大 剂量的患者，起始剂量可能有很 大差异，但临床操作中还是建议 先使用最低起始剂量，观察不良反应，之后逐步上调。从 安 全 性 角 度 而 言， 吗啡最危险的不良反应就是呼吸抑制。根据文献报道，鞘内吗啡在 0.15~0.8mg/d 范围内仅有 0.26%~3% 的患者出现呼吸缓慢 ( 每分钟呼吸少于 10 次），相 比口服吗啡还是表现出更好的 安全性。当然安全问题和相关 风险如感染、导管尖端肉芽肿 还是需要管理防范。总之，吗啡鞘内镇痛是难治性癌痛患者的有效镇痛方式，治疗前应充分评估患者的疼痛情况和之前阿片类药物使用情况。
患者自我管理更有效
粘膜炎是恶性肿瘤治疗中 的常见并发症，最多见的就是口腔粘膜炎症 / 溃疡相关的疼痛， 化疗药物以及靶向药物、免疫检 查点抑制剂、头颈部肿瘤的放射 治疗均可导致粘膜炎出现。例如造血干细胞移植 （HSCT），这是血液系统恶性肿瘤的重要治疗方法。移植前的预处理常使用高剂量化疗方案，使得多数接受 HSCT 的患者都会经历与化疗相关的各种不良反应，如消化器官的黏膜炎症和出血导致频繁发作的口咽部疼痛，注射粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可能引起 骨骼和肌肉疼痛。韩国一项调查显示，最常见的疼痛类型是 从口腔到肛门的粘膜炎相关性疼痛（占 62.6％），其次是肌 肉骨骼系统疼痛（占 25.8％） 和头痛（占 6.0％）。疼痛不仅影响患者生活质量，也导致 移植后体质恢复延缓，因此， 对移植患者进行疼痛评估并提供适当的干预十分重要。对于经评估后疼痛强度达到NRS4 分及以上的，建议使用短效吗啡进行滴定，由于这 部分患者因口咽部粘膜炎疼痛 而难以口服药物，滴定后阿片 药物剂量稳定者可以选择转换为芬太尼贴剂镇痛，对于疼痛反复、效果欠佳的也可以选择 联合 PCA 镇痛。癌症支持护理多国协会 / 国际口腔肿瘤学 会 (MASCC/ISOO) 粘 膜 炎 研 究小组 2019 年粘膜炎临床实 践指南新增 : 推荐外用 0.2% 吗 啡漱口水治疗放射治疗相关的 头颈部恶性肿瘤口腔炎所致的疼痛。
『结语』
临床上患者的疼痛情况是动态变化的，其中患者疾病的发展阶段和器官功能状态决定了癌痛治疗的复杂性。癌痛的规范化治疗强调充分评估后的个体化给药方式，那么全程管理的模式中仅靠单一的给药方式绝不能满足患者需求。所以，重视多学科会诊（MDT），开展多模式镇痛，联合不同机制的药物或不同的治疗手段才是解决之道。
